Segundo Ovídio, a mítica Medusa tinha o poder de transformar em pedra qualquer um que olhasse directamente para ela. O retrato baseia-se no mito da Medusa, a mulher com cabelos de cobra cujo olhar pode transformar os espectadores em pedra.

Nada se sabe sobre a sua criação, e partes da execução da escultura minam a autoria da escultura de Bernini, principalmente as sobrancelhas pesadas e exageradas e o tratamento rude das cobras.

No entanto, a qualidade carnuda e sensual das bochechas e dos lábios, a precisão polida do rosto, o rosto atormentado da Medusa e a inteligência viva por trás do conceito literário e seu tratamento incomum apontam como sendo obra de Bernini.

O busto é um verdadeiro retrato da mais bela e mortal das Górgonas, no momento da sua metamorfose.

Medusa, olhando para um espelho imaginário e vendo o seu próprio reflexo, é representada assim como ela percebe, com horror e angústia, o ridículo de tudo isso. Bem diante dos nossos olhos ela está sendo transformada em mármore.

Bernini pretendia que a sua medusa fosse uma refinada metáfora barroca da escultura e da virtude do escultor, que tem o poder de "petrificar" aqueles que admiram a sua extraordinária habilidade com o cinzel.

A sua decisão de criar esta escultura pode também ser uma espécie de trocadilho visual com o mito, criando uma versão em pedra de uma criatura viva que poderia transformar os homens em pedra.

A data precisa de criação é desconhecida, mas é provável que tenha sido executada na década de 1640. Foi documentada pela primeira vez em 1731 quando apresentada ao Palazzo dei Conservatori em Roma, e agora faz parte das colecções dos Museus Capitolinos.

Ao contrário de outras representações da Medusa, como "Perseu e Medusa" de Benevenuto Cellini, a Medusa não é retratada como uma figura vencida com a cabeça separada do corpo, mas como um monstro vivo.